Barbacid abre una vía inédita contra el cáncer de páncreas: una triple terapia lo elimina por completo en ratones
Un hito mundial frente al tumor más letal
El equipo de Mariano Barbacid, al frente del Grupo de Oncología Experimental del CNIO, ha logrado eliminar por completo el adenocarcinoma ductal de páncreas en modelos de ratón mediante una combinación de tres fármacos. Se trata del tipo de cáncer de páncreas más frecuente y uno de los tumores con peor pronóstico: la supervivencia a cinco años ronda apenas el 5% y la mayoría de casos se detecta en fases avanzadas, sin opción quirúrgica.
Es la primera vez que un tratamiento farmacológico consigue una respuesta completa, duradera y con baja toxicidad en este tumor en modelos animales, lo que investigadores y centros implicados describen ya como un posible cambio de rumbo en un cáncer hasta ahora casi inabordable. Pese a la trascendencia del hallazgo, Barbacid insiste en pedir prudencia y recuerda que aún faltan varios años para saber si esta estrategia puede funcionar en pacientes.
Cómo funciona la triple terapia: atacar tres dianas a la vez
La estrategia se basa en una combinación simultánea de tres inhibidores dirigidos a mecanismos esenciales del tumor: el oncogén KRAS y las proteínas EGFR y STAT3. KRAS es el principal motor molecular del adenocarcinoma pancreático, mientras que EGFR y STAT3 participan en las señales de crecimiento y resistencia de las células tumorales.
En concreto, la triple terapia emplea el inhibidor de KRAS RMC‑6236 (daraxonrasib), el inhibidor de EGFR afatinib y el degradador de STAT3 SD36. Ninguno de estos fármacos, usado por separado, había logrado curar los tumores en ratones, pero su uso conjunto ha inducido la regresión completa y duradera de los adenocarcinomas ductales en distintos modelos animales, sin toxicidades significativas.
Resultados en ratones: tumores desaparecidos y sin toxicidad
El equipo probó la terapia tanto en ratones modificados genéticamente para desarrollar cáncer de páncreas como en modelos PDX, a los que se les inocularon tumores procedentes de pacientes. En los modelos derivados de humanos, 16 de 18 ratones tratados lograron la desaparición completa del tumor, pese a que estas células presentan mutaciones adicionales como TP53 o CDKN2A, habituales en pacientes reales.
Tras finalizar el tratamiento, los animales se siguieron durante más de 200‑250 días, y continuaron libres de enfermedad y sin signos de toxicidad relevante, un periodo que en términos humanos equivaldría a décadas de vida sin recaída. Barbacid ha resumido estos datos señalando que, en modelos experimentales, “se puede hablar de curación”, algo nunca visto antes en este tumor.
Por qué el hallazgo es tan relevante en cáncer de páncreas
El adenocarcinoma ductal de páncreas es, hoy por hoy, uno de los cánceres más letales: la mayoría de pacientes se diagnostica con enfermedad avanzada y sin posibilidad de resección quirúrgica. En esos casos, la quimioterapia actual apenas ofrece un beneficio limitado y se usa principalmente con fines paliativos.
Además, hasta hace muy poco no existía prácticamente ningún fármaco dirigido contra KRAS, la mutación clave que impulsa este tumor. Los primeros inhibidores de KRAS —como sotorasib, adagrasib o el propio daraxonrasib— han logrado, en ensayos iniciales, duplicar la supervivencia media en algunos pacientes con cáncer de páncreas (de 6‑7 a unos 14 meses), pero sin llegar a curar.
De los ratones a los pacientes: al menos tres años para ensayos
Barbacid calcula que harán falta, como mínimo, tres años para poner en marcha un ensayo clínico en humanos que pruebe esta combinación en pacientes con cáncer de páncreas. A ese periodo habría que sumar luego el tiempo necesario para completar las fases del ensayo y demostrar seguridad y eficacia suficientes antes de cualquier uso hospitalario rutinario.
El propio investigador subraya que trasladar una terapia eficaz en ratones a pacientes es un proceso complejo y que no todos los resultados preclínicos se reproducen en humanos. Por eso pide evitar “echar las campanas al vuelo” y enmarcar el hallazgo como una prueba de concepto muy prometedora, pero aún lejana de convertirse en tratamiento estándar.
Obstáculos científicos, regulatorios y económicos
Uno de los principales retos es desarrollar inhibidores de EGFR y STAT3 con mejores propiedades farmacológicas y perfiles de toxicidad más adecuados para humanos, que toleran peor dosis altas de estos compuestos que los ratones. Además, será necesario ajustar las dosis y secuencias de la triple combinación para maximizar la eficacia y minimizar efectos adversos en pacientes reales.
A ello se suman los trámites regulatorios y éticos para autorizar ensayos de una combinación nueva de tres fármacos dirigidos, un proceso que requiere la aprobación de agencias del medicamento y comités de investigación clínica. Barbacid estima, además, que solo la fase 1 del ensayo podría requerir una financiación de unos 30 millones de euros, por lo que será imprescindible el apoyo de instituciones públicas, fundaciones y, previsiblemente, de la industria farmacéutica.
El primer medicamento específico y lo que viene
En paralelo a este avance, se espera que entre 2026 y 2027 una compañía estadounidense obtenga autorización para comercializar el inhibidor de KRAS utilizado en la triple terapia, lo que lo convertirá en el primer medicamento dirigido específicamente al cáncer de páncreas. Este fármaco, por sí solo, no cura el tumor, pero ha demostrado en ensayos clínicos que puede doblar la supervivencia media de los pacientes, abriendo por primera vez una vía farmacológica clara contra KRAS.
La combinación diseñada por el CNIO se apoya justamente en ese avance: usar el inhibidor de KRAS como base y potenciar su efecto con otros dos fármacos que bloquean vías de escape del tumor. Si los ensayos clínicos confirman en humanos lo observado en ratones, se estaría ante una de las primeras estrategias de terapia combinada racional capaz de cambiar de forma sustancial el pronóstico del cáncer de páncreas.
“Por primera vez hemos conseguido una respuesta completa, duradera y con baja toxicidad frente al cáncer de páncreas en modelos experimentales. Estos resultados indican que una estrategia racional de terapias combinadas puede cambiar el rumbo de este tumor”, ha resumido Mariano Barbacid.
